Rối Loạn Đông Máu Đi Đôi Với Chủng Ngừa Covid-19

Trong nhiều tuần, người Mỹ chỉ nhìn theo dõi từ ngoài khi các quốc gia khác vật lộn với các báo cáo trường hợp bất thường về máu hiếm gặp, đôi khi gây tử vong ở những người đã được tiêm vắc xin AstraZeneca chống lại COVID-19. Loại vắc xin đó vẫn chưa được FDA cho phép, vì vậy việc hạn chế sử dụng nó trên khắp châu Âu đã không nhận được nhiều sự chú ý ở Hoa Kỳ. Nhưng người Mỹ đã giật mình thức tỉnh trong tuần này khi các quan chức y tế công cộng kêu gọi tạm dừng sử dụng vắc xin Johnson & Johnson, sau khi một vài trường hợp mắc hội chứng đông máu bất thường tương tự xuất hiện trong số hàng triệu người dân Mỹ đã nhận được thuốc chích ngừa này.

Thế giới hiện đang tham gia vào một chương trình tiêm chủng không giống như bất cứ điều gì chúng ta từng thấy trong cuộc đời  mình, và cùng với đó là sự giám sát kỹ lưỡng chưa từng có về các tác dụng phụ cực kỳ hiếm gặp nhưng nguy hiểm. Ước tính có khoảng 852 triệu liều vắc xin COVID-19 đã được sử dụng trên 154 quốc gia, theo dữ liệu do Bloomberg thu thập. Tuần trước, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu ( cơ quan quản lý các loại thuốc ở Liên minh Châu Âu), kết luận rằng các hiện tượng đông máu bất thường thực sự là một tác dụng phụ của vắc-xin AstraZeneca. Cho đến thời điểm đó, hơn 220 trường hợp có tình trạng bất thường nguy hiểm về máu đã được xác định. Cho đến nay, chỉ có nửa tá trường hợp được ghi nhận ở những người Mỹ được tiêm vắc-xin của Johnson & Johnson (Janssen vaccine), và mối liên hệ nhân quả vẫn chưa được thiết lập. Nhưng tin tức mới nhất cho thấy phạm vi của vấn đề này có thể đang thay đổi.

Cho dù các vấn đề về máu cuối cùng chỉ liên quan đến một loại vắc xin, hoặc hai loại vắc xin, hoặc nhiều hơn nữa, điều quan trọng là phải nhớ số người đang chết không dứt do chính virus coronavirus gây ra - và thực tế là chính COVID-19 có thể gây ra sự hỗn loạn trong hệ tuần hoàn , với các cục máu đông xuất hiện ở “hầu hết mọi cơ quan”. Tác động của căn bệnh này chỉ là một trong nhiều lý do mà Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA)  đã nhấn mạnh rằng “lợi ích tổng thể của vắc-xin [AstraZeneca] trong việc ngăn ngừa COVID-19 lớn hơn nguy cơ tác dụng phụ”. Điều này cũng đúng với thuốc ngừa của Johnson & Johnson’s. Những loại vắc-xin này đang cứu sống vô số người trên khắp các châu lục.(Thuốc chích ngừa Covid-19  của Astrazeneca chưa được cho phép dùng ở Mỹ ; thuốc của Johnson & Johnson bị ngưng dùng (pause) sau khi xảy ra các trường hợp đồng máu bất thường sau khi được chích ngừa, có lẽ đến ngày 23 tháng 4 sẽ có quyết định chích ngừa lại hay không hoặc giới hạn trong lứa tuổi nào đó.)

Nhưng điều quan trọng là phải xác định nguyên nhân sinh học của bất kỳ tình trạng bất thường nào của máu liên quan đến vắc-xin nào đó. Dự án tiêm chủng toàn cầu này biều hiệu  rất nhiều điều được thực hiện lần đầu tiên: việc sử dụng vắc xin dùng mRNA (messenger RNA, hay RNA “đưa tin”) đầu tiên được phép sử dụng như vắc xin của Pfizer và Moderna; việc sử dụng vectơ adenovirus (vector=một virus khác chuyên chở thông tin của corona virus vào cơ thể người được chích ngừa) đầu tiên trên toàn thế giới cho các loại vắc xin như AstraZeneca, Johnson & Johnson, và Sputnik V (của Nga); và nỗ lực đầu tiên để tạo miễn dịch chống lại coronavirus. Điều nào, nếu có, trong số những điều mới mẻ  này có thể liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng? Việc này, nếu có, thì loại vắc-xin nào khác cũng có thể bị lôi kéo vào? Làm thế nào để giảm thiểu một rủi ro nhỏ nhưng đáng lo ngại khi chúng ta chiến đấu để thoát khỏi đại dịch này? Và những gì có thể có ý nghĩa đối với việc thiết kế vắc-xin trong những năm tới?

Để trả lời những câu hỏi này, các nhà khoa học sẽ phải tìm ra nguyên nhân sinh học đằng sau tình trạng máu hiếm khi xảy ra này: nguyên nhân chính xác là gì; khi nào và tại sao nó xảy ra. Đây không phải là một nhiệm vụ dễ dàng. Trong khi các bằng chứng có sẵn cho đến nay là khá hạn chế, một số lý thuyết hữu ích đã xuất hiện. Các khái niệm được liệt kê dưới đây không phải là tất cả đều cạnh tranh với nhau: Một số khái niệm trùng lặp — hoặc thậm chí củng cố lẫn nhau — theo những cách quan trọng. Và các chi tiết của chúng khá quan trọng. Hiểu rõ hơn về nguyên nhân của tình trạng này có thể cho phép chúng ta dự đoán phạm vi tiếp cận của nó.

Thuyết 1: Các vấn đề về tiểu cầu (tiểu bản, platelets)

Lý thuyết hàng đầu đằng sau những bất thường về máu liên quan đến vắc-xin AstraZeneca bắt nguồn từ một trường hợp từ cuối tháng Hai (2021). Một y tá 49 tuổi ở Áo được tiêm vắc-xin đã phát triển hiện tượng đông máu trong tĩnh mạch và động mạch, cùng với số lượng tiểu cầu thấp. Đó là một sự kết hợp kỳ lạ: Tiểu cầu giống như những viên gạch của hệ thống đông máu, được kết hợp với nhau bằng một lớp vữa phân tử được gọi là các yếu tố đông máu (clotting factors); Khi thiếu những viên gạch này, cơ thể thường gặp khó khăn trong việc xây dựng các cục máu đông.

Tuy nhiên, có một vài trường hợp ngoại lệ, như các nhà báo khoa học Kai Kupferschmidt và Gretchen Vogel đã giải thích vào tháng Ba. Trong một tình trạng được gọi là đông máu nội mạch lan tỏa (disseminated intravascular coagulation/DIC), quá trình đông máu xảy ra khiến các tiểu cầu trong hệ  tuần hoàn bị sử dụng hết. Một phản ứng hiếm gặp với một loại thuốc làm loãng máu có tên là heparin, được kê đơn an toàn cho hàng triệu người ở Hoa Kỳ mỗi năm, cũng có thể tạo ra tín hiệu tương tự. Khi điều đó xảy ra, heparin tự gắn vào một phân tử được gọi là” yếu tố tiểu cầu 4” (platelet factor 4), được phóng thích bởi các tiểu cầu bị hư hỏng. Cơ thể nhầm tưởng phức hợp này là mầm bệnh trước khi tấn công trực tiếp vào các tế bào tiểu cầu, đôi khi dẫn đến đông máu.

Một nhà huyết học tên là Sabine Eichinger lần đầu tiên điều trị cho người y tá ở Áo. Bà cho rằng vấn đề này giống với phản ứng với heparin, vì vậy bà ấy đã liên hệ với Andreas Greinacher tại Đại học Greifswald ở Đức, người đã công bố nhiều về chủ đề đó trong ba thập kỷ qua. Các trường hợp khác tương tự, sau khi chủng ngừa bằng vắc-xin AstraZeneca đã xuất hiện, và Greinacher đã tập hợp lại nhóm làm việc của mình. Họ dành 18 giờ mỗi ngày trong phòng thí nghiệm để phân tích mẫu máu của các bệnh nhân.

Thứ sáu tuần trước, Greinacher và nhóm của ông đã xuất bản một bài báo về những phát hiện của họ trên Tạp chí Y học New England. Trong một cuộc họp báo, ông cho biết họ đã phân tích máu của hàng chục người gặp phải bất thường về máu sau khi tiếp xúc với vắc xin AstraZeneca và rằng mỗi người có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng thể chống lại yếu tố tiểu cầu 4 và chống lại yếu tố tiểu cầu 4 đã kết hợp với một  phân tử khác.

Cùng ngày, một nhóm riêng biệt ở Na Uy đã công bố những phát hiện tương tự từ 5 bệnh nhân ở đó đã được tiêm vắc xin AstraZeneca. Sau đó, trong một cuộc họp tuần này của Ủy ban Cố vấn về Thực hành Tiêm chủng, giúp CDC (Trung tâm kiểm soát bịnh của Mỹ) đưa ra các khuyến nghị về vắc xin, người ta báo cáo rằng 5 trong số 6 bệnh nhân Mỹ biểu hiện tình trạng máu tương tự sau khi tiêm thuốc ngừa của Johnson & Johnson đã được kiểm tra kháng thể với yếu tố tiểu cầu 4 — và tất cả đều dương tính. “Theo ý kiến ​​của tôi, hoàn toàn rõ ràng rằng có mối quan hệ nhân quả” giữa sự hiện diện của những kháng thể này và sự đông máu bất thường, Greinacher đã nói trong cuộc họp báo hôm thứ Sáu tuần trước. "Không còn nghi ngờ gì nữa”.

Greinacher đã đặt cho tình trạng máu này một biệt danh khó đọc có nghĩa  là “chứng giảm tiểu cầu gây huyết khối do miễn dịch do vắc-xin gây ra” hoặc VITT (Vaccine induced immune thrombotic thrombocytopenia). Vẫn còn rất nhiều điều cần được xác nhận, nhưng nếu lý thuyết này được đưa ra, các nhà khoa học sẽ phải xác định xem liệu vắc xin AstraZeneca có phải là vắc xin duy nhất hay không - hay liệu vắc xin AstraZeneca và Johnson & Johnson là hai loại duy nhất - có thể tạo ra phản ứng náo loạn do tự miễn dịch  này . Lý thuyết của Greinacher cũng có ý nghĩa quan trọng, ngắn hạn: Những bệnh nhân có cục máu đông thường được điều trị bằng heparin; nếu những gì họ có thực sự là VITT, thì cách xử lý tiêu chuẩn này (dùng heparin) có thể chỉ khiến mọi thứ trở nên tồi tệ hơn.

Thuyết 2: Vấn đề của protein gai (spike protein)

Nếu lý thuyết trên là đúng, thì một số thành phần chưa biết của vắc-xin COVID-19, trong một số trường hợp rất hiếm, có thể thúc đẩy phản ứng tự miễn dịch (autoimmune response) chống lại yếu tố tiểu cầu 4. Một thủ phạm tiềm năng là “protein gai” (spike protein) quan trọng (spike là những cái gai trên vỏ ngoài của virus corona) - loại protein được sử dụng bởi coronavirus để lây nhiễm các tế bào, và  spike protein tham gia vào mọi loại vắc-xin COVID-19 hiện có như một mục tiêu huấn luyện cho hệ thống miễn dịch của cơ thể nhận biết coronavirus. Thật vậy, cấu trúc của phân tử yếu tố tiểu cầu 4 có một số điểm tương đồng, ở các đường cong và đường lõm xuống của nó, với cấu trúc của  spike protein. Nói cách khác, tập cho cơ thể chúng ta đeo đuổi chống lại spike  protein của virus có thể đồng thời tạo ra các kháng thể  có khả năng bám vào các protein liên quan đến việc đông máu.

Greinacher không tin điều này là sự thật. Trong một bài báo đăng trực tuyến, chưa được xuất bản trên tạp chí khoa học, ông và những người khác không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy các kháng thể gây rắc rối được tìm thấy ở những người bị VITT cũng liên kết với spike protein. Đó là “tin tuyệt vời”, ông nói trong cuộc họp báo hôm thứ Sáu tuần trước, bởi vì “nếu không sẽ có nguy cơ nhiều loại vắc-xin khác có thể gây ra vấn đề tương tự”.

Nhưng những người khác cho rằng vai trò của spike protein cần được kiểm tra thêm. Michel Goldman, nhà miễn dịch học tại Đại học Tự do Brussels và là cựu giám đốc Sáng kiến ​​Thuốc cải tiến của Châu Âu, nói với tôi rằng những người không được tiêm chủng và bị bịnh COVID-19 nghiêm trọng cũng đã trải qua các hiện tượng đông máu kỳ lạ mô phỏng những gì xảy ra trong rối loạn tự miễn dịch liên quan đến heparin (heparin-related autoimmune disorder). Ông suy đoán rằng spike protein có thể là nguồn gốc của vấn đề này - nhưng không phải vì nó trông hơi giống yếu tố tiểu cầu 4.

Ông nói, có thể spike protein tương tác trực tiếp với tiểu cầu và khiến chúng tiết ra yếu tố tiểu cầu 4. Một nghiên cứu trên chuột được các nhà khoa học ở Trung Quốc công bố năm ngoái cho thấy spike protein thực sự có thể kích hoạt (activate) các tiểu cầu đã được thiết kế để mang thụ thể (receptor) của coronavirus. Trong khi đó, một nghiên cứu khác từ tháng 12, chưa được công bố trên một tạp chí, cho thấy rằng spike protein  có thể làm hỏng các tế bào lót trong mạch máu (endothelium) của chúng ta. Goldman lưu ý rằng những tế bào này, khi bị xáo trộn, được biết là giải phóng các phân tử liên kết với yếu tố tiểu cầu 4, do đó có thể trở thành mục tiêu cho các kháng thể “nổi loạn” (rogue antibodies, bất bình thường tấn công chính tế bào của cơ thể). Tất cả những điều này có thể góp phần vào các triệu chứng gặp ở VITT.

Nếu spike protein có liên quan đến chứng rối loạn máu hiện đang được điều tra — và đó là một “nếu” khổng lồ — thì đó không nhất thiết phải là tin xấu đối với tất cả các loại vắc-xin COVID-19. Mặc dù đúng là mỗi loại vaccine đều triển khai spike protein  của coronavirus, nhưng không phải tất cả đều sử dụng cùng một phiên bản. Ví dụ, các vắc xin Pfizer, Moderna và Johnson & Johnson có một sự thay đổi trong protein gai (spike protein) để giữ cho nó ổn định và ở hình dạng dài (stabilized and elongated). Goldman cho biết: “Loại vắc xin duy nhất được EMA (châu Âu) phê duyệt bao gồm dạng spike protein không ổn định là vắc xin AstraZeneca,” Goldman nói.

Thuyết 3: Trình tự đáng nghi (suspect sequence)

Vắc xin AstraZeneca được chế tạo từ một phiên bản không tự sao chép được (non replicating) của một loại vi rút được cho là vô hại đối với con người và đã được thiết kế để tạo ra spike protein của coronavirus. Đó là cách tiếp cận "vectơ adenovirus" (adenovirus vector), cũng được sử dụng trong vắc-xin Johnson & Johnson, và trong Sputnik V.  Nhưng vaccine của Astra Zeneca khác với các vaccine kia ở điểm là con virus vectơ của nó có được trang bị thêm một trình tự di truyền (genetic sequence) cho một chất gọi là được gọi là “chất hoạt hóa plasminogen mô”, hoặc tPA (tissue Plasminogen activator). Khi được sản xuất tự nhiên trong cơ thể, tPA được cho là có vai trò điều chỉnh quá trình đông máu bình thường. Một dạng  của cùng một phân tử được bào chế thường được dùng làm thuốc có tác dụng  làm tan cục máu đông cho những người bị đột quỵ (làm tan cục máu đông đang làm tắc nghẽn mạch máu não). Vắc xin AstraZeneca sử dụng một đoạn ngắn (snippet)  của gen cho tPA (nhưng không có khả năng mã hóa để sản xuất tPA) (non-coding snippet of the gene for tPA)  để tăng cường sản xuất spike protein, với mục đích tạo ra phản ứng miễn dịch mạnh hơn.

Một số nhà khoa học ở Châu Âu đã tự hỏi liệu việc AstraZeneca đưa vào một phần trình tự tPA có thể gây rối loạn cho  quá trình đông máu bình thường hay không. Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cho biết vào tháng 3 rằng không có đủ bằng chứng để hỗ trợ lý thuyết này. Và nếu tPA bằng cách nào đó có liên quan đến chứng rối loạn máu lạ, không có lý do gì để mong đợi rằng vấn đề tương tự sẽ xuất hiện ở những người đã nhận vắc xin không bao gồm trình tự (sequence) này, chẳng hạn như vaccine của Johnson & Johnson.

Thuyết 4: Túi hỗn hợp

Có thể là rất nhiều thứ cùng diễn ra cùng một lúc. David Lee, bác sĩ y khoa cấp cứu tại NYU Langone Health, cho biết chúng ta không nên cho rằng điều  xảy ra ở mọi bệnh nhân đều giống nhau. "Khi bạn chỉ nói," Này, tất cả những ai gặp vấn đề về đông máu, vâng, hãy chất đống tất cả những trường hợp đó cùng với nhau, "bạn đang trộn lẫn nhiều thứ khác nhau trong một cái túi," ông ấy nói. Lee và những người khác đã chỉ ra rằng bệnh nhân COVID-19 tạo ra nhiều kháng thể khác nhau tấn công các protein của chính cơ thể, bao gồm cả một loại kháng thể kết dính với một phân tử đông máu được gọi là annexin A2. Lee cho biết, nếu yếu tố tiểu cầu 4 có liên quan đến một số trường hợp đông máu bất thường sau khi tiêm chủng, thì annexin A2 hoặc các yếu tố khác có thể đóng vai trò quan trọng đối với những người khác. Ví dụ, ông chỉ ra một phân tử khác tham gia vào quá trình đông máu, được gọi là fibrinogen. Phân tử này xuất hiện ở mức độ bất thường cả ở những người bị COVID-19 nghiêm trọng và một số người bị rối loạn máu hiếm gặp sau khi tiêm vắc-xin AstraZeneca.

Lee không đơn độc khi nghĩ rằng câu chuyện này có thể có nhiều kịch bản khác nhau. Saskia Middeldorp, một bác sĩ nội khoa mạch máu tại Trung tâm Y tế Đại học Radboud ở Hà Lan, cho biết ban đầu cô bị thuyết phục bởi lý thuyết VITT. “Tôi thực sự rất, rất phấn khích vì tôi đã nhận ra rằng, ‘Chà, bây giờ chúng ta đã có một mô hình định nghĩa từng ca  (case definition). Tất nhiên, không có gì tốt đẹp khi điều này xảy ra, nhưng chúng tôi biết rõ hơn mình phải làm gì’”. Nhưng khi cô và các đồng nghiệp phân tích mẫu máu của một bệnh nhân Hà Lan biểu hiện các vấn đề lạ về máu  sau khi tiêm vắc-xin AstraZeneca, họ đã không tìm thấy kháng thể chống lại yếu tố tiểu cầu 4. (Greinacher nói rằng có thể có sự khác biệt trong các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm được sử dụng để phát hiện các kháng thể, điều này có thể giải thích các kết quả khác nhau.)

Ở bất kỳ mức độ nào, rõ ràng là nhiều cơ chế có thể dẫn đến sự hình thành cục máu đông khi người ta bị bệnh  COVID-19. Theo David Kaslow, phó chủ tịch phụ trách các loại thuốc thiết yếu tại PATH, một tổ chức phi lợi nhuận ở Seattle, đó là một lý do  tại sao phát triển khả năng miễn dịch bằng cách tiêm chủng an toàn  hơn là  do  nhiễm bệnh tự nhiên. Khi cơ thể bạn được tiếp xúc với một phần cụ thể nào đó của con virus - ví dụ như spike protein - có thể có một số nguy cơ nhỏ về rối loạn chức năng miễn dịch (immune dysfunction). Nhưng điều này còn tốt hơn rất nhiều so với phương pháp tạo miễn dịch kia, khi cho cơ thể tiếp xúc với toàn bộ mầm bệnh (nghĩa là tạo miễn nhiễm do đã trải nghiệm bịnh thật sự). Nhiễm trùng tự nhiên có thể dẫn đến tất cả các loại tác động không mong muốn, bao gồm tổn thương tiểu cầu và cục máu đông bất thường. Kaslow nói rằng việc vắc xin có thể thu gọn con  vi rút thành một thành phần phụ duy nhất là một lợi ích to lớn, bởi vì nhờ đó có  ít cơ hội xảy ra chuyện rắc rối hơn.

Sự cuồng nộ của COVID-19 có thể sẽ còn kéo dài trong những năm tới và có lẽ các cuộc tranh luận về những rủi ro liên quan đến vắc xin COVID-19 cũng sẽ diễn ra như vậy. Chủng  cúm lợn (cúm heo, swine flu) năm 2009 chưa bao giờ thực sự biến mất, và nhiều nhà khoa học hiện tin rằng loại coronavirus này cũng sẽ tồn tại với chúng ta. Nhưng đại dịch hiện nay không giống như bất kỳ cuộc khủng hoảng y tế công cộng nào từng thấy trong cuộc đời chúng ta, và nó đã dẫn đến một tốc độ khoa học tiến bộ chưa từng có. Điều này có thể giúp chúng ta giải quyết nhanh hơn, dứt điểm hơn vấn đề đông máu liên quan đến vắc-xin. Nếu điều đó xảy ra, những gì học được sẽ giúp chúng ta tiếp tục tìm hiểu những hứa hẹn và cạm bẫy của các công nghệ vắc xin mới và thậm chí nó có thể làm sáng tỏ tại sao Covid-19 gây rối loạn trong hệ thống đông máu của chúng ta.

Bác sĩ Hồ Văn Hiền

      dịch và chú thích theo bài báo y học trong The Atlantic:

The Blood-Clot Problem Is Multiplying

So are theories to explain it.

của tác giả chuyên về các đề tài khoa học ROXANNE KHAMSI, đang ở Canada.

APRIL 16, 2021