Giải Thưởng Nobel Y học 2018

Về Tay 2 Nhà Nghiên Cứu Liệu Pháp Miễn Dịch Cho Ung Thư

Giải thưởng Nobel về Sinh lý học hoặc Y học đã được trao vào hôm thứ Hai (10/1/2018) cho James P. Allison của Hoa Kỳ và Tasuku Honjo của Nhật Bản vì công trình cởi trói (unleash) hệ thống miễn dịch của cơ thể để tấn công ung thư, một bước đột phá đã dẫn đến một loại thuốc hoàn toàn mới và mang lại sự thuyên giảm lâu dài cho nhiều bệnh nhân đã không còn lựa chọn nào cả. Tiến sĩ Jedd Wolchok, chuyên gia về ung thư tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering ở New York cho biết, thành công của họ đem miễn dịch trị liệu pháp (immunotherapy) trở lại sau khi nhiều nhà nghiên cứu đã từ bỏ ý tưởng này trong cả mấy chục năm. Theo ông, điều đó đã dẫn đến các ứng dụng trên con người và đã ảnh hưởng đến sức khoẻ không biết bao nhiêu người. Trước khi các khám phá của Tiến sĩ Allison và T.S. Honjo thành hình, điều trị ung thư bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị và điều trị nội tiết. Một tuyên bố từ ủy ban Nobel đã ca ngợi những thành tựu của họ là đã thiết lập một nguyên tắc hoàn toàn mới cho liệu pháp điều trị ung thư. Các loại thuốc dựa trên khảo cứu của họ thuộc về một nhóm được gọi là "chất ức chế trạm kiểm soát" (checkpoint inhibitor), với những cái tên tuy khó đọc nhưng dù sao cũng trở nên quen thuộc với nhiều bệnh nhân. Những thuốc đầu tiên được phê duyệt là ipilimumab (tên thương hiệu Yervoy), nivolumab (Opdivo) và pembrolizumab (Keytruda). Sau đó nhiều tên thuốc khác được tung ra thị trường.

Những nỗ lực trước đây của các nhà nghiên cứu khác để tuyển dụng hệ thống miễn dịch vào việc chống lại ung thư đôi khi có hiệu quả nhưng thường thì không. Tiến sĩ Allison và Tiến sĩ Honjo đã thành công khi những người khác đã thất bại bằng cách giải mã chính xác cách các tế bào tương tác với nhau để họ có thể điều chỉnh một cách tinh vi (fine tuning) các phương pháp kiểm soát hệ thống miễn dịch.

Các chất ức chế trạm kiểm soát không hữu hiệu cho tất cả mọi người bịnh và chỉ được chính thức chấp thuận cho một số bệnh ung thư. Chúng có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng, và đắt tiền, tốn kém hơn 100.000 đô la một năm. Nhưng cách thức trị liệu này, được gọi là miễn dịch liệu pháp (immunotherapy), đã trở thành phương pháp điều trị chính cho một số loại ung thư và rất nhiều nghiên cứu đang được tiến hành - bao gồm công việc của TS Allison và TS Honjo - để tìm ra cách kết hợp tốt nhất các “thuốc ức chế trạm kiểm soát” với nhau và kết hợp với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn để giúp nhiều bệnh nhân hơn.

Các chất “ức chế trạm kiểm soát” hiện có trên thị trường được sử dụng cho các bệnh ung thư phổi, thận, bàng quang, đầu và cổ; cho khối u ác tính ung thư da (melanoma); và đối với bệnh ung thư hạch Hodgkin (Hodgkin lymphoma) và các bệnh ung thư khác. Honjo, 76 tuổi, là giáo sư lâu năm tại Đại học Kyoto, nơi ông đã làm công việc mang tính bước ngoặt của mình. Trước đây, ông đã nghiên cứu tại Đại học Osaka, Đại học Tokyo và Viện Y tế Quốc gia ở Washington.

Tiến sĩ Allison, 70 tuổi, là chủ tịch của khoa miễn dịch học tại Trung tâm Ung thư Anderson của Đại học Texas. Công trình nay được ủy ban Nobel công nhận từng được thực hiện tại Đại học California/Berkeley, và Trung tâm Điều trị Ung Thư Memorial Sloan Kettering ở New York.

"Khi tôi được những bệnh nhân đã hồi phục cảm ơn, tôi thực sự cảm nhận được tầm quan trọng của nghiên cứu của chúng tôi", bác sĩ Honjo nói trong một cuộc họp báo tại trường đại học Nhật Bản, theo tin tức truyền thông Nhật. Ông nói thêm: Tôi muốn tiếp tục nghiên cứu về bệnh ung thư một thời gian nữa để liệu pháp miễn dịch này sẽ giúp cứu nhiều bệnh nhân ung thư hơn bất cứ lúc nào trước đây.

Trong một cuộc phỏng vấn qua điện thoại, bác sĩ Allison nói rằng khi các chất “ức chế trạm kiểm soát” hoạt động, bệnh nhân có thể sống khoẻ lâu hơn cả thập kỷ. Ông nói ông đang cộng tác với các nhà khảo cứu khác, kể cả vợ ông, BS Padmanee Sharma là một bác sĩ chuyên trị ung thư tại trung tâm MD Anderson (Texas), để hiểu rõ các cơ chế hầu giúp nhiều bệnh nhân hơn với các phương pháp điều trị.

Đây là một thách thức lớn, tiến sĩ Allison nói. Nhưng chúng tôi nay đã biết các quy tắc cơ bản. Chỉ cần chịu khó làm việc thêm để giải quyết vấn đề dựa trên khoa học.

Tiến sĩ Allison cho biết lần đầu tiên ông nghe về giải thưởng thông qua các cú điện thoại và tin nhắn từ gia đình, qua bạn bè và đồng nghiệp đã xem báo cáo tin tức, trước khi ủy ban Nobel có thể liên lạc với ông. Ông đang ở New York và ủy ban không có số điện thoại di động của ông.

Vào thập niên 1990's, TS Allison và TS Honjo, làm việc riêng biệt với nhau, chứng minh một số protein hoạt động như là những cái phanh (thắng/brake) trên tế bào T của hệ thống miễn dịch và trên khả năng tấn công tế bào ung thư của các tế bào này. Ức chế những protein đó, theo suy luận của họ, có thể biến đổi khả năng chống lại bệnh ung thư của cơ thể.

Fig 2:Tế bào T (T cell) là một loại tế bào bạch cầu có thể xác định và tiêu diệt các tế bào bị nhiễm, bị hư hỏng hoặc ung thư. Mỗi tế bào T có các thụ thể (T cell receptor) giống như móng vuốt trên bề mặt của nó có thể nhận biết và khóa các kháng nguyên (antigen), các đoạn protein lạ hoặc bất thường trên bề mặt của các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc ung thư (tumor cell).

Các tế bào ung thư có thể tránh được sự phá hủy bằng cách tận dụng một công tắc (switch) trên tế bào T được gọi là "điểm kiểm tra miễn dịch" (immune checkpoint). Trạm kiểm soát có thể tắt (turn off) tế bào T và ngăn chặn phản ứng miễn dịch, cho phép ung thư phát triển không bị xáo trộn.

Các protein điểm kiểm tra, chẳng hạn như PD-L1 trên các tế bào khối u và PD-1 trên các tế bào T, giúp kiểm soát các phản ứng miễn dịch. Sự gắn kết của PD-L1 với PD-1 giữ cho các tế bào T không tiêu diệt các tế bào khối u trong cơ thể (bảng bên trái). Ngăn chặn liên kết của PD-L1 với PD-1 bằng "chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch" (checkpoint inhibitor; anti-PD-L1 [chống PD-L1] hoặc anti-PD-1 [chống PD-1]) cho phép các tế bào T tiêu diệt tế bào khối u (bảng bên phải).

Các loại thuốc được gọi là “chất ức chế trạm kiểm soát” có thể ngăn chặn về mặt vật lý, giúp giải phóng hệ thống miễn dịch để tấn công ung thư. Một tế bào T có thể tiêu diệt hàng ngàn tế bào ung thư. (Source Cancer.gov; NYT)

Tế bào T (T cell), một loại tế bào bạch cầu, đôi khi được gọi là những người lính của hệ thống miễn dịch. Chúng được triển khai để chống lại nhiễm trùng và ung thư, nhưng đôi khi các tế bào ác tính (ung thư) có thể trốn tránh chúng. Các tế bào T mang các phân tử được gọi là checkpoint (trạm kiểm soát, hay điểm kiểm tra), mà cơ thể sử dụng để tắt các tế bào khi cần ngăn chặn chúng. Các tế bào ung thư có thể khóa vào các trạm kiểm soát đó, làm tê liệt các tế bào T và ngăn chúng không thể chống lại căn bệnh này.

Tiến sĩ Allison đã xác định một checkpoint gọi là CTLA-4. Tiến sĩ Honjo đã tìm thấy một cái khác, được gọi là PD-1. Những khám phá đó đã cho phép phát triển các loại thuốc ngăn chặn các "trạm kiểm soát" hoạt động, để các tế bào T có thể tự do chống lại ung thư. Quá trình này thường được gọi là "nhả thắng" khỏi hệ thống miễn dịch ( “taking the brakes off the immune system”).
Ipilimumab dựa trên công trình của Tiến sĩ Allison, trên điểm kiểm tra CTLA-4. Các loại thuốc sau này hoạt động trên PD-1.
Cựu Tổng thống Jimmy Carter đã nhận được một chất "ức chế trạm kiểm soát", Keytruda, vào năm 2015 khi khối u ác tính melanoma đã lan đến não và gan của ông. Lần scan cuối cùng của ông, vào tháng 6, cho thấy không có bệnh ung thư, một phụ tá nói.
Một nghiên cứu được công bố vào tháng 8 cho thấy việc kết hợp Yervoy và Opdivo kéo dài đáng kể cuộc sống cho những người trong tình trạng tuyệt vọng, với khối u ác tính melanoma đã lan đến não.

Nhưng dù với tất cả những thành công của họ, điều nguy hiểm là những phương pháp điều trị này cũng có thể biến “cơn giận dữ” của hệ thống miễn dịch chống lại mô của chính bệnh nhân, dẫn đến các tác dụng phụ có thể nghiêm trọng.

Phổi, ruột và đôi khi cả tim có thể bị viêm. Tuyến giáp có thể trở nên chậm chạp. Tổn thương tuyến tụy (pancreas) đã gây ra bệnh tiểu đường ở một số bệnh nhân. Một số người khác đã phát triển viêm khớp dạng thấp. Khi các loại thuốc lần đầu tiên được dùng, tác dụng phụ thậm chí làm cho một số bịnh nhân chết.

Các bác sĩ đã học cách kiểm soát tốt hơn các vấn đề này. Nhìn chung, các tác dụng phụ từ ipilimumab, hoặc Yervoy, được coi là tồi tệ hơn so với các tác dụng ức chế điểm kiểm tra khác.

Mô tả về hai nhà nghiên cứu, Tiến sĩ Wolchok, một chuyên gia về melanoma đã làm việc với Tiến sĩ Allison, cho biết: Họ là những nhà khoa học cơ bản, những người say mê về những cách mà các tế bào T bí ẩn này hành xử. Họ đào sâu để hiểu về các lộ trình trong sinh học (biological pathway).
Bác sĩ Wolchok đã điều trị cho một số bệnh nhân bị u ác tính melanoma tiến triển, là một trong những người đầu tiên nhận được thuốc dựa trên công việc của bác sĩ Allison. TS Allison không phải là bác sĩ và không làm việc trực tiếp với bệnh nhân. Một ngày nọ vào năm 2006, bác sĩ Wolchok gọi cho ông ta và khăng khăng rằng ông ta rời khỏi phòng thí nghiệm của mình và đi đến phòng khám. Ở đó, bác sĩ Wolchok đã giới thiệu ông ta với một phụ nữ trẻ trước đây bịnh gần chết vì melanoma và hiện đã hết bệnh - chỉ sau bốn liều thuốc mà bác sĩ Allison từng phát triển. TS Allison đã khóc. Người phụ nữ đó, Sharon Belvin tiếp tục hồi phục và đủ sức chạy nửa cuoc dua marathon. Cô vẫn khỏe mạnh, có hai con và gần đây đã tham dự bữa tiệc sinh nhật của TS Allison, TS Wolchok nói. Tiến sĩ Wolchok lưu ý rằng mặc dù những khám phá của TS Allison và TS Honjo dựa trên cùng một ý tưởng, chúng liên quan đến các cơ chế "phanh" riêng biệt trong hệ thống miễn dịch.
Hai con đường này rất khác nhau, ông nói. Càng tốt. Không có bên nào là thừa hay trùng lặp. Nếu bệnh nhân không có kết quả mong muốn từ phương pháp này này, chúng ta có thể sử dụng phương pháp kia. Nó cho ta thấy có nhiều hệ thống phanh ở mức phân tử khác nhau tồn tại để giữ cho tập thể tế bào và cơ quan quyền lực này-mà chúng ta gọi là hệ thống miễn dịch- được kiểm soát.

Bác sĩ Hồ Văn Hiền dịch

(từ bài báo của Denise Grady/New York Times)

https://www.nytimes.com/2018/10/01/health/nobel-prize-medicine.html

Ngày 18 tháng 12 năm 2018