Giải Nobel Y Học Năm 2023

Hình 1: Các khoa học gia được giải Nobel Y học năm nay.
Katalin Karikó sinh năm 1955 tại Szolnok, Hungary. Bà nhận bằng Tiến sĩ tại Đại học Szeged năm 1982 và nghiên cứu sau tiến sĩ tại Viện Hàn lâm Khoa học Hungary ở Szeged cho đến năm 1985. Sau đó, bà tiến hành nghiên cứu sau tiến sĩ tại Đại học Temple, Philadelphia và Đại học Khoa học Y tế, Bethesda. Năm 1989, bà được bổ nhiệm làm Trợ lý Giáo sư tại Đại học Pennsylvania, nơi bà làm việc cho đến năm 2013. Sau đó, bà trở thành phó chủ tịch và sau đó là phó chủ tịch cấp cao tại BioNTech RNA Pharmaceuticals. Từ năm 2021, bà là Giáo sư tại Đại học Szeged (Hungary) và Giáo sư phụ trợ tại Trường Y Perelman thuộc Đại học Pennsylvania (Mỹ).
Drew Weissman sinh năm 1959 tại Lexington, Massachusetts, Mỹ. Ông nhận bằng MD, PhD tại Đại học Boston vào năm 1987. Ông đã được đào tạo lâm sàng tại Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess tại Trường Y Harvard và nghiên cứu sau tiến sĩ tại Viện Y tế Quốc gia. Năm 1997, Weissman thành lập nhóm nghiên cứu của mình tại Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania. Ông là Giáo sư về Nghiên cứu Vắc xin và Giám đốc Viện Đổi mới RNA của ĐH Penn.

Hội đồng Nobel tại Viện Karolinska đã quyết định trao giải thưởng Nobel về sinh lý học hoặc y học năm 2023 cho hai khoa học gia người Mỹ Katalin Karikó (gốc Hungary) và Drew Weissman hôm nay ngày 2 tháng 10, 2023, vì những khám phá của họ liên quan đến việc biến đổi base của các nucleoside (nucleoside base modifications) cho phép phát triển vắc xin mRNA hiệu quả chống lại COVID-19

Những khám phá của họ có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển vắc xin dùng mRNA hiệu quả chống lại COVID-19 trong đại dịch bắt đầu vào đầu năm 2020. Thông qua những phát hiện mang tính đột phá, họ đã thay đổi từ căn bản hiểu biết của chúng ta về cách mRNA tương tác với hệ thống miễn dịch của chúng ta, và đã đóng góp vào tốc độ phát triển vắc xin chưa từng có đứng trước một trong những mối đe dọa lớn nhất đối với sức khỏe con người trong thời hiện đại.

Các Vắc-xin trước khi có đại dịch Covid (Xem hình 2)

Tiêm chủng (vaccination) kích thích sự hình thành phản ứng miễn dịch (immune response) đối với một mầm bệnh cụ thể và giúp cơ thể có một lợi thế sẳn nếu nó phải tiếp xúc với mầm bệnh sau này. Vắc-xin dựa trên vi-rút bị giết chết (inactivated virus) hoặc bị làm cho suy yếu (attenuated, weakened virus) đã có sẵn từ lâu, chẳng hạn như vắc-xin chống bệnh bại liệt (polio), sởi (measles) và sốt vàng da (yellow fever). Năm 1951, Max Theiler được trao giải Nobel về Sinh lý học và Y học vì đã phát triển vắc-xin sốt vàng da.

Nhờ những tiến bộ trong sinh học phân tử trong những thập kỷ gần đây, người ta đã phát minh những vắc-xin dựa trên các thành phần vi-rút riêng lẻ (individual viral components) chứ không phải toàn thân con vi-rút.
Các phần của mã di truyền virus, thường mã hóa các protein được tìm thấy trên bề mặt virus, được sử dụng để tạo ra các protein này trong phòng thí nghiệm (recombinant protein); sau đó khi được chích vào cơ thể các protein này sẽ kích thích sự hình thành các kháng thể có khả năng ngăn chặn virus. Ví dụ như vắc-xin chống lại vi-rút viêm gan B và vi-rút u nhú ở người (HPV/Human Papillomavirus ).
Một phương pháp khác, các phần của mã di truyền vi-rút gây bệnh có thể được chuyển sang một vi-rút khác vô hại không gây bệnh nhưng đóng vai trò chuyên chở (carrier) và được gọi là “vectơ” (viral vector). Phương pháp này được sử dụng trong vắc-xin chống lại vi-rút Ebola. Sau khi tiêm vắc xin dùng vectơ, protein vi rút đã chọn sẽ được sản xuất trong tế bào của người được chích ngừa, kích thích phản ứng miễn dịch chống lại vi rút mục tiêu.

Sản xuất vắc-xin dựa trên virus toàn thân (whole virus, còn nguyên vẹn) , hay một protein của virus hay dùng vector đòi hỏi phải nuôi cấy tế bào ( cell culture)̉ quy mô lớn. Quá trình sử dụng nhiều tài nguyên này hạn chế khả năng sản xuất vắc xin nhanh chóng để ứng phó với các đợt bùng phát và đại dịch. Do đó, các nhà nghiên cứu từ lâu đã cố gắng phát triển các công nghệ vắc xin không cần phải nuôi cấy tế bào, nhưng điều này tỏ ra đầy thách thức.

Hình 2. Phương pháp sản xuất vắc xin trước đại dịch COVID-19. © Ủy ban Nobel về Sinh lý học và Y học. Minh họa Mattias Karlén

Vắc-xin dùng mRNA: Một ý tưởng đầy hứa hẹn

Trong tế bào của chúng ta, thông tin di truyền được mã hóa trong DNA được chuyển sang “RNA đưa tin” (messenger RNA hay mRNA), được sử dụng làm khuôn mẫu (template) để sản xuất protein. Trong những năm 1980, các phương pháp hiệu quả để sản xuất mRNA mà không cần nuôi cấy tế bào đã được đề ra, được gọi là “phiên mã in vitro” (in vitro transcription). Bước quyết định này đã đẩy nhanh sự phát triển các ứng dụng sinh học phân tử trong một số lĩnh vực. Ý tưởng sử dụng công nghệ mRNA cho mục đích điều trị và vắc xin cũng được triển khai nhưng vẫn còn nhiều rào cản phía trước. mRNA được "phiên mã in vitro" được coi là không ổn định và khó phân phối, đòi hỏi phải phát triển các hệ thống lipid vận chuyển (carrier lipid system) phức tạp để bao bọc mRNA. Hơn nữa, mRNA được sản xuất trong ống nghiệm đã gây ra phản ứng viêm ( inflammation). Do đó, sự nhiệt tình phát triển công nghệ mRNA cho mục đích lâm sàng ban đầu bị hạn chế.

Hình 3: Vai trò của mRNA là mang thông tin về chế tạo protein từ DNA trong nhân tế bào (nucleus, màu tím) đến tế bào chất của tế bào (cytoplasm, màu vàng), nơi bộ máy tạo protein (ribosome) đọc trình tự mRNA (mRNA sequence) và dịch (translation) từng codon (mỗi nhóm 3 base) thành axit amin tương ứng của nó trong quá trình phát triển tạo thành chuỗi protein. (Nguồn hình ảnh Vedantu)

Những trở ngại này không làm nản lòng Katalin Karikó, người đã cống hiến hết mình cho việc phát triển các phương pháp sử dụng mRNA để trị liệu. Vào đầu thập niên 1990, khi còn là trợ lý giáo sư tại Đại học Pennsylvania (Mỹ), bà vẫn giữ vững tin vào việc hiện thực hóa mRNA như một phương pháp trị liệu mặc dù có lúc bà bị giáng chức và gặp khó khăn trong việc thuyết phục các nhà tài trợ nghiên cứu về tầm quan trọng của dự án của mình. Một đồng nghiệp mới của Karikó tại trường đại học là nhà miễn dịch học Drew Weissman. Ông quan tâm đến các tế bào đuôi gai (dendritic cell), có chức năng quan trọng trong việc giám sát miễn dịch nói chung và kích hoạt các phản ứng miễn dịch do vắc-xin gây ra. Được thúc đẩy bởi những ý tưởng mới, sự hợp tác hiệu quả giữa hai bên đã sớm bắt đầu, tập trung vào cách các loại RNA khác nhau tương tác với hệ thống miễn dịch.

Sự đột phá trong giải quyết hiện tượng viêm do mRNA

Karikó và Weissman nhận thấy rằng các tế bào đuôi gai nhận ra mRNA được phiên mã in vitro (bào chế trong ống nghiệm) là một chất lạ, dẫn đến việc chúng kích hoạt và giải phóng các phân tử tín hiệu viêm (inflammatory signaling molecules). Họ tự hỏi tại sao mRNA được phiên mã trong ống nghiệm lại được coi là ngoại lai đối với cơ thể (“foreign”), và cơ thể cũng như các tế bào đuôi gai (dendritic cell) muốn loại bỏ chúng trong khi mRNA từ tế bào động vật có vú lại không gây ra phản ứng tương tự. Karikó và Weissman nhận ra rằng một số đặc tính quan trọng giúp phân biệt các loại mRNA khác nhau.

Hình 4: Các base hay nucleobase được gắn trên “xương sống” tạo nên những chữ cái (C,G, A, U) nối tiếp nhau, trình tự của chúng là ngôn ngữ của thông tin mà RNA chuyển tải.(Nguồn:https://byjus.com/biology/structure-of-rna/)

Trong phân tử acid nhân RNA ( viết tắt của Ribonucleic acid) các “nucleobase” hay “base” là một trong bốn cấu trúc hóa học gắn vào xương sống đường-phốt-pho (sugar-phosphate backbone). Bốn base trong RNA là adenine (A), cytosine (C), guanine (G), và uracil (U). Những base này tạo thành "ngôn ngữ" hay “mẫu tự” (alphabet) của RNA, và trình tự của những cơ sở này xác định thông tin do RNA mang lại. Ví dụ, trong RNA đưa tin (mRNA), trình tự của các cơ sở mã hóa trình tự của các axit amin trong một protein. Bốn base của RNA ( A, U, G và C) tương ứng với A, T, G và C trong DNA, các chữ cái của mã di truyền.
Karikó và Weissman biết rằng các base trong RNA từ tế bào động vật có vú thường xuyên bị biến đổi về mặt hóa học, trong khi mRNA được phiên mã in vitro thì không. Họ tự hỏi liệu sự vắng mặt của các base bị thay đổi trong RNA phiên mã in vitro có thể giải thích phản ứng viêm ( mà chúng ta không muốn có) hay không.
Để tìm hiểu điều này, họ đã tạo ra các biến thể khác nhau của mRNA, mỗi biến thể có những thay đổi hóa học riêng biệt trong các base mà họ chuyển đến các tế bào đuôi gai. Kết quả thật đáng ngạc nhiên: Phản ứng viêm gần như bị loại bỏ khi các base bị biến đổi được đưa vào mRNA. Đây là một sự thay đổi trong mô hình chúng ta hiểu về cách tế bào nhận biết và phản ứng với các dạng mRNA khác nhau. Karikó và Weissman ngay lập tức hiểu rằng khám phá của họ có ý nghĩa sâu sắc đối với việc sử dụng mRNA làm phương thức trị liệu. Những kết quả quan trọng này được công bố vào năm 2005, mười lăm năm trước đại dịch COVID-19.

Hình 5. mRNA chứa bốn bazơ (base) khác nhau, viết tắt là A, U, G và C. Karikó và Weissman đã phát hiện ra rằng mRNA mà base bị biến đổi (base-modified mRNA; bên phải) có thể được sử dụng để ngăn chặn sự kích hoạt các phản ứng viêm (tiết ra các phân tử cho tín hiệu gây viêm; Inflammatory response) và tăng sản xuất protein khi mRNA được đưa vào tế bào. © Ủy ban Nobel về Sinh lý học và Y học. Minh họa Mattias Karlén

Trong các nghiên cứu sâu hơn được công bố vào năm 2008 và 2010, Karikó và Weissman đã chỉ ra rằng việc cung cấp mRNA được tạo ra bằng các sửa đổi của base đã làm tăng đáng kể việc sản xuất protein so với mRNA không được sửa đổi. Hiệu quả này là do sự giảm kích hoạt của một loại enzyme có tác dụng điều tiết quá trình sản xuất protein. Thông qua những khám phá của họ cho thấy việc sửa đổi base vừa làm giảm phản ứng viêm vừa tăng sản xuất protein, Karikó và Weissman đã loại bỏ những trở ngại quan trọng trên con đường ứng dụng lâm sàng của mRNA.

Vắc-xin mRNA đã đem tiềm năng của chúng vào hiện thực

Sự quan tâm đến công nghệ mRNA bắt đầu tăng lên và vào năm 2010, một số công ty đã nỗ lực phát triển phương pháp này. Các loại vắc-xin chống vi-rút Zika và MERS-CoV đã được theo đuổi; loại thứ hai có liên quan chặt chẽ với SARS-CoV-2 là vi rút gây ra bệnh Covid. Sau khi đại dịch COVID-19 bùng phát, hai loại vắc xin mRNA với base biến đổi mã hóa protein gai (spike protein) trên bề mặt của SARS-CoV-2 đã được phát triển với tốc độ kỷ lục. Tác dụng bảo vệ đã được báo cáo là khoảng 95% và cả hai loại vắc xin đều đã được phê duyệt sớm nhất là vào tháng 12 năm 2020.

Vắc xin chống Covid hoạt động như thế nào?

Thành phần hoạt tính là mRNA (RNA đưa tin, hay thông tin, sứ giả) mang các chỉ dẫn để tạo ra protein gai (spike protein) của virus, protein này được virus sử dụng để xâm nhập vào tế bào. mRNA là do tổng hợp, không được chiết xuất từ virus thực tế. Nó được phân phối trong những khối cầu nhỏ bằng vật liệu béo trơ được gọi là hạt nano lipid (lipid nanoparticle).
Các hạt nano mang RNA được lơ lửng trong dung dịch muối và được tiêm vào mô cơ ở cánh tay. Sau đó mRNA được tiếp nhận bởi các tế bào miễn dịch chuyên biệt, chúng tuân theo hướng dẫn của nó để tạo ra “protein gai”, giống như chúng sẽ làm nếu chúng bị nhiễm virus thực sự.
Protein gai (spike protein ) được hệ thống miễn dịch nhận ra là ngoại lai (foreign,không thuộc về cơ thể ), có nhiệm vụ tấn công chống lại nó. Các kháng thể, tế bào B và tế bào T được kích hoạt. Trí nhớ miễn dịch (immune memory) cũng được hình thành, có nghĩa là hệ thống miễn dịch đã “học” được cách đánh bại mầm bệnh và sẵn sàng phản ứng nhanh nếu nó gặp lại coronavirus.

Tính linh hoạt và tốc độ ấn tượng mà vắc xin mRNA có thể được phát triển đã mở đường cho việc sử dụng nền tảng mới cho cả vắc xin chống lại các bệnh truyền nhiễm khác. Trong tương lai, công nghệ này cũng có thể được sử dụng để cung cấp các protein trị liệu và điều trị một số loại ung thư.

Một số loại vắc-xin khác chống lại SARS-CoV-2, dựa trên các phương pháp khác nhau, cũng nhanh chóng được giới thiệu và tổng cộng hơn 13 tỷ liều vắc xin COVID-19 đã được tiêm trên toàn cầu. Vắc-xin đã cứu sống hàng triệu người và ngăn ngừa bệnh nặng ở nhiều người khác, cho phép xã hội mở cửa trở lại điều kiện bình thường. Thông qua những khám phá về tầm quan trọng của việc sửa đổi base trong mRNA, những người đoạt giải Nobel năm nay đã góp phần quan trọng vào sự phát triển mang tính biến đổi này trong một trong những cuộc khủng hoảng sức khỏe lớn nhất của thời đại chúng ta.

Bác sĩ Hồ văn Hiền
Ngày 3 tháng 10 năm 2023

Tham khảo: Bài này phỏng theo một số nội dung của thông cáo báo chí của Hội đồng Nobel. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/