Nhiệt-Độ Và Xúc-Giác: Giải Nobel Y Học 2021

Giải Nobel Y học năm nay (2021) được trao cho hai khoa học gia Hoa Kỳ cho công trình nghiên cứu về xúc giác của họ. Giáo sư David Julius (sinh năm 1965, Mỹ, bên trái trong hình dưới)) một nhà sinh lý học tại Đại học California ở San Francisco, và Giáo sư Ardem Patapoutian (sinh năm 1967, Lebanon, bên phải), một nhà thần kinh học tại Scripps Research ở La Jolla, California, được vinh danh vì đã phát hiện ra các thụ thể (receptor) trên da có mục đích cảm nhận nóng, lạnh và cảm giác lúc sờ mó (touch) là những khả năng rất quan trọng để sống còn. Công trình này mở đường cho một loạt các phương pháp điều trị y khoa  mới cho các tình trạng như các chứng đau mãn tính.

Fig 1: Giáo sư David Julius (sinh năm 1965, Mỹ, bên trái) khoa sinh lý học tại Đại học California ở San Francisco, và Giáo sư Ardem Patapoutian (sinh năm 1967, Lebanon, bên phải), khoa thần kinh học tại Scripps Research ở La Jolla, California

Khái niệm về thụ thể (receptor)

Trước khi vào chi tiết các khám phá y học này, chúng ta cần giải thích sơ qua về ý niệm ‘thụ thể’.

 ‘Thụ’ gốc Hán-Việt  có nghĩa là nhận, ‘thể’ là một vật, dịch từ ‘receptor’, nghĩa đen là ‘bộ phận tiếp  nhận’,

Tế bào cơ thể luôn luôn nhận những thay đổi kích thích từ môi trường bao quanh (ví dụ tế bào da chịu tác dụng của nhiệt độ bên ngoài; đầu ngón tay người đàn piano cảm nhận những thay đổi về áp suất (pressure, sức nén) lúc da ngón tay nhấn mạnh hay nhẹ nhàn trên phím đàn;  tế bào trong khớp đầu gối chịu những thay đổi trong sức đè (áp suất) trên đầu xương lúc chúng ta đi, chạy hay đứng yên và nhờ những tin tức đó chúng ta biết chân chúng ta ở trong vị trí nào (cơ năng cảm nhận này gọi là proprioception).

Để phản ứng với những thay đổi trong môi trường  bao quanh chúng, các tế bào phải có khả năng nhận và xử lý các tín hiệu (signal)  bắt nguồn từ bên ngoài màng tế bào, là biên giới của chúng. Mỗi tế bào thường nhận được nhiều tín hiệu cùng một lúc, và sau đó chúng tích hợp thông tin chúng nhận được thành một kế hoạch hành động thống nhất để phản ứng thích hợp trước những tín hiệu đó. Nhưng các tế bào không chỉ là mục tiêu các tín hiệu. Chúng cũng gửi ‘tin nhắn’ đến các tế bào khác ở gần (như tế bào bên cạnh) và xa (như tế bào của hệ thầnkinh trung ương hay não bộ).

Đa số các tín hiệu  được tế bào nhận ở dạng hóa học thông qua các phân tử phát tín hiệu (signaling molecule) khác nhau. Khi một phân tử tín hiệu kết hợp với một thụ thể thích hợp trên bề mặt tế bào, sự liên kết này sẽ kích hoạt một chuỗi sự kiện không chỉ mang tín hiệu đến bên trong tế bào mà còn khuếch đại nó. Vì các thụ thể nằm trên màng tế bào  (membrane receptor)  tương tác với cả tín hiệu ngoài tế bào và các phân tử trong tế bào, chúng cho phép các phân tử tín hiệu ảnh hưởng đến chức năng tế bào mà không thực sự xâm nhập vào tế bào. (Tương tự như người gác cổng lấy thư từ tay ông phát thư và chuyền thư cho nhân viên trong văn phòng mà không cho ông phát  thư vào, và đưa vào từng cái thư thôi) Điều này rất quan trọng vì hầu hết các phân tử tín hiệu hoặc quá lớn hoặc quá tích điện (electrically charged)  để vượt qua màng sinh chất của tế bào, và cũng nhờ đó mà tế bào được bảo vệ không bị các phân tử ngoài đi vào.

Một số quan trọng của các thụ thể thuộc nhóm ‘thụ thể kênh ion’ (ion channel receptor).

Thụ thể kênh ion thường là một cụm protein phức hợp (multimeric protein)  nằm trong màng tế bào. Protein này tự sắp xếp để tạo thành một lối đi hoặc lỗ rỗng (pore) kéo dài từ bên này sang bên kia của màng. Các lối đi này, hoặc các ‘kênh ion’, có khả năng mở và đóng để phản ứng với các tín hiệu hóa học hoặc cơ học (trong trường hợp capsaicin tín hiệu là hóa học, trong trường hợp xúc giác/touch tín hiệu là cơ học, gây ra do  áp suất trên tế bào thay đổi). Khi một kênh ion mở, các ion di chuyển vào hoặc ra khỏi tế bào theo kiểu từng ion một tuần tự nối tiếp nhau. Mỗi kênh ion riêng lẻ đặc trưng cho một  ion cụ thể, chỉ cho phép một loại ion duy nhất đi qua chúng. Việc mở kênh ion là một sự kiện thoáng qua rất nhanh. Chỉ trong vòng vài phần nghìn giây sau khi mở, hầu hết các kênh ion đóng lại và chuyển sang trạng thái nghỉ, lúc mà chúng không phản hồi với các tín hiệu trong một khoảng thời gian ngắn.

Fig 2: Một ví dụ về kích hoạt thụ thể kênh ion (trường hợp chất acetylcholine).

Một thụ thể cho acetylcholin (màu xanh lá cây) tạo thành một kênh ion có cổng có thể mở đóng trong màng tế bào. Thụ thể này là một protein màng có lỗ nước (aqueous pore), có nghĩa là nó cho phép các vật liệu hòa tan trong nước  di chuyển qua màng tế bào khi mở. Khi không có tín hiệu bên ngoài, lỗ  được đóng lại (giữa). Khi các phân tử acetylcholine (màu xanh) liên kết với thụ thể, điều này gây ra sự thay đổi cấu trúc làm mở lỗ  và cho phép các ion (màu đỏ) chảy vào tế bào.

© 2010 Nature Education

Trong đoạn sau, chúng ta sẽ nói tới các thụ thể (receptor) mới về nhiệt độ và sờ mó, đụng chạm (touch) được khám phá trong màng tế bào. Các nhà nghiên cứu có một 'thư viện’ lớn thụ thể họ thu thập được, và họ  nghi là  trong số các phân tử ứng viên (candidate molecule) họ có thể phát hiện ra thụ thể mà mình tìm kiếm. Các phân tử này lại được mã hóa (codified) do những đoạn DNA mà họ biết trước, nghĩa là các khúc DNA này điều khiển sự sản xuất các phân tử đó. Bằng cách loại từ từ các phân tử không gây ra hiệu ứng (kết quả) mong đợi, họ đi đến việc cô lập được đoạn DNA nào là kiểm soát hiệu ứng đó, và từ đó phân tử  đóng vai trò thụ thể được tìm kiếm là phân tử nào.

David Julius, chất cay của trái ớt và thụ thể của nóng lạnh.

Vào cuối thập niên 1990, David Julius đã nhìn thấy khả năng đạt được những tiến bộ lớn bằng cách phân tích cách hợp chất hóa học capsaicin gây ra cảm giác nóng, rát, cay mà chúng ta cảm thấy khi tiếp xúc với ớt. Trước đó người ta đã biết capsaicin kích hoạt các tế bào thần kinh gây ra cảm giác đau, nhưng làm thế nào chất hóa học này thực sự thực hiện được cơ năng này là một câu hỏi chưa được giải đáp. Julius và các đồng nghiệp của ông đã tạo ra một ‘thư viện’ gồm hàng triệu đoạn acid nhân  DNA tương ứng với các gen được biểu hiện trong các tế bào thần kinh cảm giác có thể phản ứng với đau, nóng và sự chạm vào. Julius và các đồng nghiệp đưa ra giả thuyết rằng trong thư viện đó sẽ bao gồm một đoạn DNA phụ trách mã hóa protein có khả năng phản ứng với capsaicin. Họ  dùng  các tế bào thông thường không phản ứng với capsaicin và nuôi cấy các tế bào này. Sau đó họ cho các gen riêng lẻ từ bộ sưu tập này vào môi trường cấy và cho gen này biểu hiện (express) trong các tế bào nuôi cấy. Sau một cuộc tìm kiếm vất vả, người ta đã xác định được một gen duy nhất có thể làm cho các tế bào nhạy cảm với capsaicin (Hình 2).

Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy gen được xác định mã hóa một protein mới tác dụng như ‘kênh  ion’ (ion channel protein) và nó được đặt tên là TRPV1. Khi Julius nghiên cứu khả năng phản ứng với nhiệt của protein này, ông nhận ra rằng mình đã phát hiện ra một thụ thể phụ trách cảm nhận nhiệt (heat sensing receptor)  được kích hoạt bởi nhiệt độ ở mức cao đủ để   gây cảm giác đau đớn (trên 43oC).

Hình 3: David Julius  sử dụng capsaicin từ ớt để xác định TRPV1, một kênh ion (ion channel) được kích hoạt bởi sức nóng ở mức gây đau đớn. Ngoài ra, nhiều  kênh ion liên quan khác đã được xác định và giờ đây chúng ta hiểu làm thế nào nhiệt độ khác nhau có thể tạo ra tín hiệu điện trong hệ thần kinh.

Các tế bào trong dĩa cấy không phản ứng với capsaicin của ớt. Các gen (mảnh DNA/DNA fragments) lấy từ tế bào thần kinh thụ cảm (sensory neurons) cung cấp cho một số tế bào gen phụ trách phản ứng với capsaicin và chúng phát triển ra thụ thể (receptor) TRPV1. Lúc nhiệt độ còn thấp, các ion channel của thụ thể vẫn đóng; lúc nhiệt độ cao lên đến mức >43o C , kênh ion mở ra, tạo giòng điện làm cho não bộ cảm giác đau và nóng.

(Image source: Nobelprize.org)) 

Ardem Patapoutian, bạc hà  và thụ thể cảm giác lạnh

Việc phát hiện ra TRPV1 là một bước đột phá lớn dẫn đường cho việc khám phá thêm những  thụ thể cảm nhận nhiệt độ khác . Tuy làm việc độc lập với nhau, David Julius cũng như một khoa học gia khác cùng chia sẻ giải Nobel năm nay Ardem Patapoutian (Scripps Research, La Jolla, California) đều sử dụng chất hóa học menthol (bạc hà) để xác định TRPM8, một thụ thể được kích hoạt khi ở nhiệt độ lạnh. Các kênh ion khác  liên quan đến TRPV1 và TRPM8 đã được xác định và được kích hoạt bởi một loạt các nhiệt độ khác nhau. Nhiều phòng thí nghiệm đã theo đuổi các chương trình nghiên cứu để điều tra vai trò của các kênh này đối với cảm giác nhiệt bằng cách sử dụng những con chuột tuy tự bản thân chúng không mang  các gen mới được phát hiện này nhưng bộ gen của chúng được biến đổi cho nhu cầu khảo cứu (genetically manipulated mice). David Julius khám phá ra TRPV1 là bước đột phá cho phép chúng ta hiểu được làm thế nào sự khác biệt về nhiệt độ có thể tạo ra tín hiệu điện trong hệ thần kinh.

Hình 4: Tại sao ăn ớt cay lại gây khoái cảm và thoa kem chứa capsaicin lại làm giảm đau nhức?

Chất capsaicin trong trái ớt tác động trên các receptor TRPV1 của các nociceptors (thụ thể bình thường bị kích thích do nhiệt [heat], phụ trách cảm giác nóng); cho phép các ion Calcium (Ca++) và Sodium (Na+) đi vào tế bào thần kinh. Sau đó nociceptor phát ra chất P (substance P), kích thích các tế bào thần kinh kế tiếp để đem tín hiệu vào đến não bộ, cho biết là vùng này đang bị nóng (hay là cay cho thực phẩm), mặc dù nhiệt độ tại chỗ không tăng. Sau cảm giác cay/nóng lúc đầu, vùng này mất cảm giác vì các chất P đã bị dùng hết, kiệt quệ, nên lúc đó bịnh nhân không còn thấy đau nữa. Cảm giác cay, nóng làm  não bộ và tuyến hypophysis nằm dưới não bộ sản xuất endorphin, là những chất có cơ năng ngăn chặn cảm giác đau đồng thời tạo nên một cảm giác khoái lạc (euphoria), tương tự như tác dụng của thuốc phiện. (image source: Nature)

Patapoutian và Thụ thể cho cảm giác đụng chạm

Riêng về người thứ hai cùng chia sẻ giải Nobel về Sinh lý học hay Y khoa năm nay (2021), Ardem Patapoutian và các đồng nghiệp của ông đã tìm hiểu cách các tế bào phản ứng với sự đụng chạm (xúc giác) qua các thí nghiệm công phu.

Patapoutian và các cộng sự của ông trước hết xác định được một dòng tế bào (cell line) phát ra tín hiệu điện có thể đo được khi từng tế bào được chọc bằng micropipette. Người ta giả định rằng thụ thể được kích hoạt bởi lực cơ học là một kênh ion và trong bước tiếp theo, người ta xác định 72 gen mã hóa các thụ thể có thể là nguyên nhân của cơ năng phát tín hiệu đó. Các gen này lần lượt bị bất hoạt (inactivated), làm ‘im tiếng’ để xem ra gen chịu trách nhiệm về tính nhạy cảm cơ học trong các tế bào được nghiên cứu. Sau một cuộc tìm kiếm khó nhọc, Patapoutian và các đồng nghiệp của ông đã thành công trong việc xác định một gen duy nhất mà lúc gen này bị ‘im tiếng’ thì các tế bào không còn nhạy cảm với việc chọc dò bằng micropipette. Một kênh ion cảm ứng cơ học (mechanosensitive receptor) mới và hoàn toàn chưa bao giờ được biết đến đã được phát hiện và được đặt tên là Piezo1, theo từ tiếng Hy Lạp píesi có nghĩa là áp suất. Ngay sau đó, họ đã tìm thấy một thụ thể nhạy cảm tương tự, Piezo2, có vai trò quan trọng thứ hai là giúp cảm nhận vị trí và chuyển động của cơ thể ( còn gọi là proprioception).

Nói tóm lại, hai nhà khoa học đoạt giải Nobel về Y học hay Sinh lý học năm 2021 đã tìm ra những thụ thể về cảm giác nóng lạnh, cảm giác lúc bị đụng chạm, sờ mó là những khía cạnh rất quan trọng của sinh lý học.  TRPV1 có thể giúp y học hiểu thêm về cơ chế của việc giữ nhiệt độ cơ thể ở mức bình thường, cơ chế của sự đau đớn và giúp tìm những phương pháp trị liệu các hội chứng đau đớn hiện nay rất khó giải quyết.

Piezo 1 giúp tìm hiểu thêm về một số bệnh của hồng cầu. Pezo 2 giúp tìm hiểu thêm về một số chứng về xương khớp (như bệnh bẩm sinh arthrogryposis với tình trạng co rút khớp xương nhiều chỗ) , về rối loạn phối hợp cử động (do vai trò trong cảm nhận vị trí các phần cơ thể/proprioception nói trên).

Fig 5:  Patapoutian sử dụng các tế bào có khả năng cảm ứng cơ học được nuôi cấy ( mechanosensitive cultured cell) để xác định một kênh ion (ion channel)  kích hoạt bằng lực cơ học. Có 72 gen ứng viên (gene candidates) cho kênh ion được dùng. Trong trường hợp các gen  ứng viên 1-72 (bên trái) , làm im tiếng gen (gene silencing)  không ngăn cản được giòng điện phát ra từ tế bào (measure/đo dòng điện vẫn còn)  lúc nó được kích thích bằng lực cơ học (mechanical force). Đến gen ứng viên thứ 72 (bên phải), gene silencing làm dòng điện tắt (measure=0).  Dựa trên sự tương tự của nó với Piezo1, một kênh ion thứ hai đã được tìm thấy (Piezo2). Kênh ion Piezo1 và Piezo2 mở ra lúc có lực cơ học (như chạm vào, touch) kích thích và tế bào phát ra giòng điện được truyền vào não bộ. (Source: Nobelprize.org)

Tham khảo:

1)https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2021/press-release/

2) BS Hồ Văn Hiền

Ăn Cay,Trái  Ớt  và Sức Khỏe.

https://langhue.org/index.php/y-hoc-thuong-thuc/bai-lien-quan-y-hoc/y-hoc-thuong-thuct/14264-an-cay-trai-ot-va-suc-khoe-ho-van-hien

2)https://www.nature.com/scitable/topicpage/cell-signaling-14047077/

3)https://en.wikipedia.org/wiki/TRPV1

4)https://en.wikipedia.org/wiki/PIEZO2

Bác sĩ Hồ Văn Hiền

     Ngày 5 tháng 10 năm 2011