Về Giải Thưởng Nobel Sinh Lý- Y Khoa Năm 2022

Hội đồng Nobel tại Viện Karolinska ngày 3/10/22 đã quyết định trao Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2022 cho Svante Pääbo vì  những khám phá của ông liên quan đến bộ gen của những hominin (cũng thuộc giống người, tương tự như “ người khôn” [homo sapiens] chúng ta hiện nay) đã tuyệt chủng và sự tiến hóa của loài người.

Svante Pääbo sinh ngày 20 tháng 4 năm 1955 tại  Stockholm, Thụy Điển (Sweden).

Mẹ của ông là nhà hóa học người Estonia Karin Pääbo (1925–2013), từng trốn thoát khỏi Estonia bị Liên Xô xâm lược vào năm 1944  và đến Thụy Điển tị nạn trong Thế chiến thứ hai. Ông là con ngoại hôn của nhà hóa sinh người Thụy Điển Sune Bergström (1916-2004), và cha ông cũng từng được giải Nobel về Sinh lý học hoặc Y học (năm 1982).

Pääbo  nói tiếng Thụy Điển như ngôn ngữ chính và tự nhận mình là người Thụy Điển, nhưng có "mối quan hệ đặc biệt với Estonia" là quê mẹ ông. Pääbo  viết trong  sách “Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes” năm 2014 rằng ông là người “lưỡng tính” (bisexual). Ông cho rằng mình là người đồng tính cho đến khi gặp Linda Vigilant, một nhà di truyền học và linh trưởng học người Mỹ, người đã lôi cuốn ông. Cả hai người là đồng tác giả của nhiều bài báo, kết hôn và sống với một con trai và một gái ở Leipzig (Đức).

Năm 1975, Pääbo bắt đầu theo học và sau đó lấy bằng Tiến sĩ từ Đại học Uppsala vào năm 1986, đề tài nghiên cứu là protein E19 của adenovirus và ảnh hưởng trên hệ thống miễn dịch.

Pääbo qua Mỹ  năm 1987, nghiên cứu sau tiến sĩ về hóa sinh tại Đại học California, Berkeley, nơi ông gia nhập phòng thí nghiệm của Allan Wilson, nhà tiên phong trong lĩnh vực sinh học tiến hóa, và nghiên cứu bộ gen của động vật có vú đã tuyệt chủng.

Năm 1990, ông trở lại châu Âu để trở thành giáo sư sinh học đại cương tại Đại học Munich, và vào năm 1997, trở thành giám đốc sáng lập của Viện Nhân chủng học Tiến hóa Max Planck ở Leipzig, Đức.

Năm 1997, Pääbo và các đồng nghiệp báo cáo trình tự thành công của họ đối với DNA ty thể của người Neanderthal (mtDNA), có nguồn gốc từ một mẫu vật được tìm thấy ở hang động Feldhofer ở thung lũng người Neander. Ông là một trong những người sáng lập nên ngành paleogenomics.(1)

Đơn vị liên kết tại thời điểm trao giải Nobel: Viện Nhân chủng học Tiến hóa Max Planck, Leipzig, Đức; Viện Khoa học và Công nghệ Okinawa, Okinawa, Nhật Bản.

Ý nghĩa của giải Nobel về Y khoa năm 2022 (2)

Nhân loại luôn bị hấp dẫn bởi nguồn gốc của mình. Chúng ta đến từ đâu, và chúng ta có quan hệ như thế nào với những người đã đến trước chúng ta? Điều gì khiến chúng ta, Homo sapiens, khác với những hominin (giống người) khác?

Thông qua nghiên cứu tiên phong của mình, Svante Pääbo đã thực hiện được một điều tưởng  như không thể làm được: giải trình tự bộ gen của người Neanderthal, một họ hàng đã tuyệt chủng của loài người ngày nay. Ông cũng đã phát hiện ra một hominin chưa từng được biết đến trước đây, người Denisova. Quan trọng hơn, Pääbo cũng phát hiện ra rằng việc chuyển giao gen (gene transfer) đã xảy ra từ những hominin nay đã tuyệt chủng này sang Homo sapiens sau khi họ di cư ra khỏi châu Phi khoảng 70.000 năm trước. Dòng gen xảy ra ở thời cổ đại này đóng góp  vào bộ  gen của con người hiện đại có ý nghĩa với sinh lý học ngày nay, chẳng hạn như ảnh hưởng đến cách hệ thống miễn dịch của chúng ta phản ứng với các bệnh nhiễm trùng.

Nghiên cứu tinh vi của Pääbo đã tạo ra một lĩnh vực khoa học hoàn toàn mới; ngành  học các bộ gen cổ (paleogenomics). Phát hiện những khác biệt về gen giúp phân biệt tất cả con người còn sống với các hominin đã tuyệt chủng, những khám phá của ông cung cấp cơ sở để khám phá những điều  khiến chúng ta trở thành con người một cách độc đáo.

Hình 1: Sự tiến hoá của con người

Sự chuyển hướng  giữa con người và loài vượn lớn xuất phát từ một tổ tiên chung.

Tổ tiên chung của con tinh tinh (chimpanzee), tinh tinh lùn (bonobo hay pygmy chimpanzee) và các giống người (hominins) tồn tại  cách dây chứng 7-8 triệu năm và sau đó tiến hóa riêng rẽ ra thành nhiều nhánh. Tổ tiên chung gần đây nhất của người Neanderthal và Homo sapiens sống cách đây khoảng 800.000 năm. Loài người hiện đại về mặt giải phẫu học (anatomically, cơ thể học), giống (species) Homo sapiens xuất hiện lần đầu tiên ở châu Phi khoảng 300.000 năm trước, trong khi họ hàng gần nhất được biết đến của chúng ta, người Neanderthal (Homo neanderthalensis), phát triển bên ngoài châu Phi và cư trú ở châu  Âu và Tây Á từ khoảng 400.000 năm trước đây; đến 30.000 năm trước chúng đã bị tuyệt chủng. Những khảo cứu về bộ gen cổ/pleogenomics cho thấy giống “người khôn” (Homo sapiens) hiện nay đã tiếp nhận một số gen từ người Neanderthal trước khi họ tuyệt chủng.

Chúng ta đến từ đâu?

Câu hỏi về nguồn gốc của chúng ta và điều gì khiến chúng ta trở nên độc đáo đã gắn bó với nhân loại từ thời cổ đại. Cổ sinh vật học (paleontology; paleo= cổ, xưa; ontology : nghiên cứu về sự hiện hữu, đời sống)  và khảo cổ học (archeology) có vai trò quan trọng đối với các nghiên cứu về sự tiến hóa của loài người. Nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng cho thấy loài người hiện đại về mặt giải phẫu học (anatomically, cơ thể học), tông Homo sapiens, xuất hiện lần đầu tiên ở châu Phi khoảng 300.000 năm trước, trong khi họ hàng gần nhất được biết đến của chúng ta, người Neanderthal, phát triển bên ngoài châu Phi và cư trú ở châu Âu và Tây Á từ khoảng 400.000 năm cho đến 30.000 năm trước, và  vào thời điểm đó. chúng đã tuyệt chủng. Khoảng 70.000 năm trước, các nhóm người Homo sapiens đã di cư từ châu Phi đến Trung Đông và từ đó họ lan rộng ra phần còn lại của thế giới. Do đó, người Homo sapiens và người Neanderthal đã cùng tồn tại ở những khu vực rộng lớn của hai lục địa Âu-Á (Eurasia) trong hàng chục nghìn năm. Nhưng chúng ta biết gì về mối quan hệ của chúng ta với người Neanderthal đã tuyệt chủng? Các manh mối có thể được lấy từ thông tin bộ gen (genomic information). Vào cuối những năm 1990, gần như toàn bộ bộ gen (genome) của con người đã được giải trình tự (sequenced). Đây là một thành tựu đáng kể, cho phép các nghiên cứu tiếp theo về mối quan hệ di truyền giữa các quần thể (population) người khác nhau. Tuy nhiên, các nghiên cứu về mối quan hệ giữa con người ngày nay và người Neanderthal đã tuyệt chủng sẽ đòi hỏi chúng ta  giải trình tự DNA bộ gen thu được từ các mẫu vật cổ xưa.

Một công việc khó khăn dường như bất khả thi

Thời kỳ đầu trong sự nghiệp của mình, Svante Pääbo bị cuốn hút bởi khả năng sử dụng các phương pháp di truyền hiện đại để nghiên cứu DNA của giống người Neanderthal. Tuy nhiên, ông sớm nhận ra những thách thức kỹ thuật khắc nghiệt, bởi vì theo thời gian, DNA bị biến đổi về mặt hóa học và phân hủy thành các đoạn ngắn. Sau hàng nghìn năm, chỉ còn lại những dấu vết rất nhỏ cùa DNA, và những gì còn lại bị nhiễm DNA từ vi khuẩn và con người hiện đại (Hình 1). Là một nghiên cứu sinh hậu  tiến sĩ với Allan Wilson, nhà tiên phong trong lĩnh vực sinh học tiến hóa, Pääbo bắt đầu phát triển các phương pháp nghiên cứu DNA của người Neanderthal, một nỗ lực kéo dài đến mấy chục năm.

Năm 1990, Pääbo được tuyển dụng vào Đại học Munich, nơi, với tư cách là một giáo sư mới được bổ nhiệm, ông tiếp tục công việc của mình về DNA cổ (archaic DNA). Ông quyết định phân tích DNA từ ty thể của người Neanderthal - ty thể là những bộ phận nhỏ (organelle)  trong tế bào có chứa DNA của riêng nó (khác với DNA trong nhân tế bào). Bộ gen ty thể nhỏ và chỉ chứa một phần nhỏ thông tin di truyền trong tế bào, nhưng nó có mặt trong hàng nghìn bản sao, làm gia tăng cơ hội thành công. Với những phương pháp tinh vi của mình, Pääbo đã tìm cách giải mã một vùng DNA ty thể từ một mẩu xương 40.000 năm tuổi. Vì vậy, lần đầu tiên, chúng ta được truy cập vào một chuỗi DNA từ một họ hàng của loài người nay đã tuyệt chủng. So sánh với con người và tinh tinh (chimpanzee) cùng thời (contemporary) đã chứng minh rằng người Neanderthal khác biệt về mặt di truyền.

Hình 2. DNA được phân phối  trong hai ngăn khác nhau trong mỗi tế bào. DNA hạt nhân (nuclear DNA) chứa hầu hết thông tin di truyền, trong khi bộ gen ty thể (mitochondrial DNA; DNA chứa trong các ty thể; ty thể  hay mitochondria là những bộ phận nhỏ hình như sợi tơ nằm trong tế bào chất, ngoài nhân tế bào) nhỏ hơn nhiều và  có vài  nghìn bản sao. Sau khi chết, DNA bị xuống cấp theo thời gian và cuối cùng chỉ còn lại một lượng nhỏ. Nó cũng bị nhiễm DNA từ các  vi khuẩn chẳng hạn và từ con người đồng thời.

Giải trình tự bộ gen của người Neanderthal

Vì các phân tích về bộ gen ty thể nhỏ chỉ cung cấp thông tin hạn chế, Pääbo giờ đây đã phải đương đầu với thách thức to lớn trong việc giải trình tự bộ gen hạt nhân (nuclear genome) của người Neanderthal. Tại thời điểm này, ông được đề nghị thành lập Viện Max Planck ở Leipzig, Đức. Tại Viện mới, Pääbo và nhóm của ông đã cải tiến một cách đều đặn các phương pháp phân lập (isolate) và phân tích (analyze)  DNA từ các mẫu xương của hài cốt  cổ. Nhóm nghiên cứu đã khai thác những phát triển kỹ thuật mới, giúp việc giải trình tự DNA đạt hiệu quả cao. Pääbo cũng thu hút một số cộng tác viên quan trọng có chuyên môn về di truyền quần thể (population genetics) và kỹ năng cao cấp về phân tích trình tự (advanced sequence analysis) . Những nỗ lực của ông đã thành công. Pääbo đã hoàn thành điều tưởng như không thể thực hiện được và có thể công bố trình tự bộ gen người Neanderthal đầu tiên vào năm 2010. Các phân tích so sánh (comparative analysis) đã chứng minh rằng tổ tiên chung gần đây nhất của người Neanderthal và Homo sapiens sống cách đây khoảng 800.000 năm.

Pääbo và các đồng nghiệp của ông giờ đây có thể điều tra mối quan hệ giữa người Neanderthal và con người thời hiện đại từ các khu vực khác nhau trên thế giới. Các phân tích so sánh cho thấy trình tự DNA của người Neanderthal giống với trình tự của người đương đại (thời nay) có nguồn gốc từ châu Âu hoặc châu Á hơn là ở người đương đại có nguồn gốc từ châu Phi. Điều này có nghĩa là người Neanderthal và người Homo sapiens đã lai tạo trong suốt hàng thiên niên kỷ chung sống của họ. Ở người hiện đại có nguồn gốc châu Âu hoặc châu Á, khoảng 1-4% bộ gen có nguồn gốc từ người Neanderthal (Hình 3).

Hình 3. A. Pääbo chiết xuất DNA từ các mẫu xương từ các hominin (giống người xưa) đã tuyệt chủng. Đầu tiên, ông lấy được một mảnh xương từ vùng Neandertal ở Đức, nơi được dùng để đặt tên cho “người Neanderthal”. Sau đó, ông sử dụng xương ngón tay từ Hang Denisova (Denisova Cave)  ở miền nam Siberia (Á châu), nơi được dùng đặt tên cho “người Denisovan”.

B. Hình cây biểu diễn sự phát sinh các loài (phylogenetic tree) thể hiện sự tiến hóa và mối quan hệ giữa Homo sapiens và hominin đã tuyệt chủng. Cây phát sinh loài cũng minh họa các dòng gen được Pääbo phát hiện.

Một khám phá “giật gân”: Denisova

Năm 2008, một mảnh vỡ 40.000 năm tuổi từ xương ngón tay đã được phát hiện trong hang động Denisova ở phía nam của Siberia ở Á Châu. Xương chứa DNA được bảo quản đặc biệt tốt trong các điều kiện tự nhiên thuận lợi và nhóm của Pääbo đã giải trình tự DNA này. Các kết quả đã gây ra một tin làm giật mình: chuỗi DNA là độc đáo, “không giống ai” khi được so sánh với tất cả các chuỗi đã từng được biết của người Neanderthal và con người ngày nay. Như vậy, Pääbo đã phát hiện ra một giống  hominin, một giống người cổ chưa từng được biết đến trước đây, được đặt tên là Denisova. So sánh với trình tự của người đương đại từ các vùng khác nhau trên thế giới cho thấy  dòng gen (gene flow) cũng đã xảy ra từ người Denisova đi qua người Homo sapiens. Mối quan hệ này lần đầu tiên được nhìn thấy trong các quần thể ở Melanesia (vùng Tây nam biển Thái Bình Dương, phía đông bắc của Úc, đông của Indonesia, với đảo lớn nhất là New Guinea) và các khu vực khác của Đông Nam Á, nơi các cá thể mang tới 6% DNA Denisova.

Những khám phá của Pääbo đã tạo ra sự hiểu biết mới về lịch sử tiến hóa của chúng ta. Vào thời điểm người Homo sapiens di cư ra khỏi châu Phi, ít nhất hai quần thể hominin (hiện đã tuyệt chủng) sinh sống ở Âu-Á. Người Neanderthal sống ở phía tây Âu-Á, trong khi người Denisovan cư trú ở phần phía đông của lục địa. Trong quá trình mở rộng của người Homo sapiens ra bên ngoài châu Phi và di cư về phía đông, họ không chỉ chạm trán và lai tạo với người Neanderthal mà còn với người Denisovan (Hình 4).

Paleogenomics: một môn khoa học mới với nhiều ý nghĩa.

Thông qua nghiên cứu đột phá của mình, Svante Pääbo đã thiết lập một ngành khoa học hoàn toàn mới, paleogenomics, ngành nghiên cứu các bộ gen cổ (paleo=cổ, xưa, genome= bộ gene). Sau những khám phá ban đầu, nhóm của ông đã hoàn thành phân tích thêm một số trình tự bộ gen khác  từ các hominin đã tuyệt chủng. Những khám phá của Pääbo đã tạo ra một nguồn tài nguyên độc đáo, được cộng đồng khoa học sử dụng rộng rãi để hiểu rõ hơn về sự tiến hóa và di cư của loài người. Các phương pháp  mới hiệu nghiệm hơn để phân tích trình tự đã cho thấy  rằng hominin cổ cũng có thể đã trộn lẫn với người Homo sapiens ở Châu Phi. Tuy nhiên, cho đến nay không có bộ gen nào của các giống hominin đã tuyệt chủng ở châu Phi  được xác định trình tự, nguyên nhân do  sự suy thoái nhanh chóng của DNA cổ trong khí hậu nhiệt đới.

Nhờ khám phá của Svante Pääbo, giờ đây chúng ta hiểu rằng các chuỗi gen cổ xưa từ những người họ hàng đã tuyệt chủng của chúng ta ảnh hưởng đến sinh lý của con người ngày nay. Một ví dụ như vậy là phiên bản Denisovan của gen EPAS1, mang lại lợi thế cho việc sinh tồn ở độ cao và phổ biến ở người Tây Tạng ngày nay. Các ví dụ khác là gen Neanderthal ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của chúng ta đối với các loại nhiễm trùng khác nhau. Khi vừa ra khỏi Châu Phi chứng cách đây 70.000 năm, lúc tiếp xúc với người Neanderthal, các người Homo sapiens cũng bị họ cho lây qua những bệnh siêu vi như cúm (influenza), Herpes, và cả virus HIV. Nhưng cũng nhờ lai giống và tiếp nhận gen từ các Neanderthal, giống người chúng ta cũng đã thừa hưởng được những gen giúp hệ miễn nhiễm của chúng ta (Homo sapiens) đối phó, chống lại một số nhiễm trùng lúc chúng ta còn non nớt mới rời châu Phi để đi vào môi trường mới ở châu Âu. (3)

Hình 4. Khám phá của Pääbo đã cung cấp thông tin quan trọng về cách dân cư trên thế giới vào thời điểm người Homo sapiens di cư ra khỏi châu Phi và lan sang phần còn lại của thế giới. Người Neanderthal sống ở phía tây và người Denisovan ở phía đông trên lục địa Á-Âu. Sự giao phối giữa các loài xảy ra khi người Homo sapiens lan rộng khắp lục địa, để lại những dấu vết vẫn còn trong DNA của chúng ta.

Điều gì làm cho chúng ta trở thành con người độc nhất vô nhị?

Tính chất độc đáo của Homo sapiens là do khả năng độc đáo của nó trong việc tạo ra các nền văn hóa phức tạp, những sự đổi mới quan trọng và các nghệ thuật tượng hình, cũng như khả năng vượt qua các vùng nước mở và lan rộng đến tất cả các nơi trên hành tinh của chúng ta (Hình 5)

Người Neanderthal cũng sống theo nhóm và có bộ não lớn (Hình 5). Họ cũng sử dụng các công cụ (tools), nhưng những công cụ này phát triển rất ít trong hàng trăm nghìn năm. Sự khác biệt về gen giữa Homo sapiens và những người họ hàng gần nhất đã tuyệt chủng của chúng ta vẫn chưa được biết cho đến khi chúng được xác định thông qua công trình nghiên cứu của Pääbo. Nghiên cứu liên tục chuyên sâu tập trung vào phân tích ý nghĩa chức năng của những khác biệt này với mục tiêu cuối cùng là giải thích điều gì khiến chúng ta trở thành con người độc nhất vô nhị hiện nay.

Hình 5: Công trình đặc biệt của Pääbo cung cấp cơ sở để giải thích tại sao chúng ta trở thành con người độc nhất vô nhị trên hành tinh này trong khi người Neanderthal và Desinova bị tuyệt chủng trên đường tiến hóa.

Tham khảo:

1)https://en.wikipedia.org/wiki/Svante_P%C3%A4%C3%A4bo

2)Đoạn này phỏng theo bài viết của hội đồng trao giải Nobel về Y khoa (press release):

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/

 3)https://www.nytimes.com/2018/10/04/science/neanderthal-genes-viruses.html

Bác sĩ Hồ Văn Hiền
Ngày 24 tháng 10 năm 2022